La historia del juego ocurre en San Andreas, un estado ficticio que contiene a tres ciudades metropolitanas: Los Santos, San Fierro y Las Venturas; las tres, basadas fuertemente en las ciudades de Los Ángeles, San Francisco y Las Vegas, respectivamente. Ambientado en 1992, el juego cuenta la historia de Carl Johnson, quien decide volver a Los Santos tras cinco años de haberse ausentado en Liberty City; después de enterarse del asesinato de su madre, que ha sido asesinada en un tiroteo. Al llegar, CJ intenta restablecer su antigua banda y su familia, mientras desvela poco a poco la verdad detrás de la muerte de su madre. Su trama se basa, de modo estrecho, en sucesos como la rivalidad entre las pandillas Bloods y Crips, la epidemia de crack, el escándalo Rampart y los disturbios de Los Ángeles de 1992. Como en otras ediciones de la serie, el videojuego está compuesto de elementos de conducción y disparos en tercera persona, lo que brinda al jugador un ambiente amplio y abierto con libertad de movimientos.
